Il nucleo colinergico del prosencefalo basale di Meynert regola il dolore cronico

Nature Communications volume 13, numero articolo: 5014 (2022) Citare questo articolo

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Il nucleo basale di Meynert (NBM) svolge funzioni di fondamentale importanza nell'attenzione, nell'eccitazione e nella cognizione attraverso la sua profonda modulazione dell'attività neocorticale e sta emergendo come un bersaglio chiave nella demenza di Alzheimer e Parkinson. Nonostante il ruolo cruciale dei domini neocorticali nella percezione del dolore, tuttavia, il NBM non è stato studiato in modelli di dolore cronico. Qui, utilizzando registrazioni di tetrodi in vivo in topi comportamentali, riportiamo che l'attività oscillatoria beta e gamma è evocata nell'NBM da stimoli nocivi ed è facilitata al picco del comportamento infiammatorio simile al dolore. Manipolazioni optogenetiche e chemiogenetiche specifiche per le cellule e reversibili dei neuroni colinergici-GABAergici NBM rivelano il loro ruolo nel controllo endogeno dell'ipersensibilità nocicettiva, che si manifesta attraverso proiezioni alla corteccia prelimbica, con conseguente antinocicezione mediata dallo strato 5. I nostri dati svelano l’importanza dell’NBM nel controllo top-down dell’elaborazione neocorticale del comportamento simile al dolore.

Un grosso ostacolo ad un’adeguata terapia dei disturbi dolorosi cronici è dato dalla conoscenza incompleta dei circuiti cerebrali alla base della percezione del dolore e della loro modulazione nel passaggio dal dolore acuto a quello cronico. La loro delucidazione è quindi importante per fornire intuizioni meccanicistiche e per il progresso terapeutico. Studi recenti sull'interrogazione funzionale dei circuiti cerebrali hanno portato a scoperte sulle proprietà struttura-funzione di alcune reti cerebrali coinvolte nel dolore, e in particolare hanno rivelato ruoli chiave per i domini neocorticali1. La percezione del dolore è soggetta a profonda modulazione da parte di fattori contestuali, ambientali e psicosociali. Come meccanismi neurali che contribuiscono, stanno ora emergendo approfondimenti sulla modulazione dell'elaborazione neocorticale mediante input afferenti dalle vie GABAergiche, dopaminergiche e serotoninergiche2.

In confronto, si sa molto poco sulla portata e sulle funzioni delle vie colinergiche nel cervello nella modulazione della percezione del dolore. Ciò è in contrasto con ampi studi farmacologici degli ultimi due decenni, che riportano gli effetti della segnalazione colinergica tramite sia i recettori nicotinici ionotropi che i recettori muscarinici metabotropici sul dolore e sull'analgesia3. La somministrazione sistemica, periferica e spinale di ligandi colinergici modula la nocicezione e studi con somministrazione centrale hanno implicato la segnalazione colinergica nell'analgesia oppioidergica e nei sistemi modulatori discendenti. Tuttavia, ci sono stati pochi progressi nello sfruttamento della modulazione colinergica per alleviare il dolore, principalmente a causa delle importanti lacune nella comprensione dei circuiti sottostanti, in particolare rispetto alla delineazione dell’origine degli input colinergici. Ciò è particolarmente importante perché sia ​​gli effetti facilitatori che quelli inibitori sono associati alla modulazione farmacologica dei recettori colinergici, che può essere attribuita non solo alla diversità della segnalazione mediata dai recettori ma anche al locus della modulazione colinergica nel sistema nervoso.

Nel cervello, i neuroni colinergici sono abbondanti sotto forma di interneuroni locali in aree specifiche, come il putamen caudato, o organizzati nei nuclei colinergici Ch1-Ch6 del proencefalo basale e del tronco encefalico per funzionare come neuroni di proiezione con bersagli distanti4. Tra questi, il sistema del prosencefalo basale comprende gruppi distinti di cellule colinergiche (Ch1-Ch4), con neuroni nel setto mediale (MS) e nel lembo verticale della banda diagonale di Broca (vDB) che prendono di mira principalmente l'ippocampo, mentre i neuroni nel Ch4 rappresenta in gran parte l'input colinergico nel mantello neocorticale e proietta anche all'amigdala4. Nel cervello dei roditori, la struttura più analoga al Ch4 è data dal nucleo basale magnocellulare (NBM; nucleo basale di Meynert), che si estende anche in una fascia ventrale alla commissura anteriore detta substantia innominata, collettivamente indicati con il termine termine NBM in questo studio, coerente con molti altri studi pubblicati (ad esempio, rif. 5; vista schematica in Fig. 1a). Questo settore contiene la componente più grande delle proiezioni corticopete del prosencefalo basale ed è prevalentemente di natura colinergica. Al NBM è stato attribuito un ruolo modulatore in specifiche funzioni chiave, come l'eccitazione, l'attenzione, la paura e le interazioni sociali, inclusa la memoria di riconoscimento sociale5. Inoltre, l'NBM è stato implicato nell'affinare l'acuità dell'elaborazione sensoriale migliorando il rapporto "segnale-rumore" nei circuiti corticali attraverso meccanismi nicotinici e muscarinici che coinvolgono sia i neuroni piramidali che gli interneuroni GABAergici6,7. Queste proprietà pongono potenzialmente il NBM in una posizione critica per modulare la percezione del dolore e la sua plasticità, data l’importanza dell’elaborazione neocorticale nel dolore1. Sorprendentemente, tuttavia, il NBM è stato difficilmente studiato nel contesto del dolore, salvo alcuni studi con lesioni eccitotossiche e un’ampia ablazione mediata da tossine dei gruppi colinergici. È importante sottolineare che non sono stati condotti studi che delineino funzionalmente i circuiti nativi sottostanti. Inoltre, non è noto se e come i modelli di attività nel NBM cambino in associazione al dolore e il NBM subisca plasticità durante la transizione al dolore cronico in vivo.