Udire la luce: codifica neurale e percettiva della stimolazione optogenetica nella via uditiva centrale

Rapporti scientifici volume 5, numero articolo: 10319 (2015) Citare questo articolo

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L'optogenetica fornisce un mezzo per analizzare l'organizzazione e la funzione dei circuiti neurali. L’optogenetica offre anche la promessa di ripristinare la sensibilità, consentire il movimento o soppiantare modelli di attività anormali nei circuiti cerebrali patologici. Tuttavia, la lentezza intrinseca delle fotocorrenti evocate nelle channelrodopsine convenzionali ha ostacolato lo sviluppo di optoprotesi che imitano adeguatamente la velocità e i tempi del modello naturale dei picchi. Qui, esploriamo la fattibilità e i limiti di un'optoprotesi uditiva centrale fotoattivando i neuroni del mesencefalo uditivo del topo che esprimono la channelrodopsina-2 (ChR2) o Chronos, una channelrodopsina con cinetica del canale ultraveloce. La fedeltà dei picchi mediata da Chronos ha superato ChR2 e la stimolazione acustica naturale per supportare un codice superiore per il rilevamento e la discriminazione di treni di impulsi rapidi. È interessante notare che questo vantaggio nella codifica del mesencefalo non si è tradotto in un vantaggio percettivo, poiché il rilevamento comportamentale dell'attivazione del mesencefalo era equivalente con entrambe le opsine. Le registrazioni della corteccia uditiva hanno rivelato che le risposte del mesencefalo precisamente sincronizzate erano state convertite in un codice di frequenza semplificato che era indistinguibile tra le opsine e nel complesso meno robusto della stimolazione acustica. Questi risultati dimostrano i benefici della codifica temporale che possono essere realizzati con le channelrodopsine di prossima generazione, ma evidenziano anche la sfida di indurre modelli variegati di attività di picco nel prosencefalo che supportano la percezione e il comportamento adattivo.

Per gli individui con profonda degenerazione dei nervi periferici, l'unica via terapeutica disponibile per il ripristino sensoriale consiste nel fornire stimolazione elettrica modellata nelle prime fasi dell'elaborazione sensoriale centrale. Sebbene le protesi centrali siano utilizzate nei pazienti umani da oltre 50 anni, generalmente forniscono solo una consapevolezza sensoriale rudimentale. Ad esempio, tradurre le forme spaziali nel campo visivo in una microstimolazione organizzata retinotopicamente della corteccia visiva primaria fornisce una consapevolezza della posizione dell'oggetto, ma non supporta la discriminazione della forma1,2. Allo stesso modo, centinaia di individui sordi hanno acquisito una consapevolezza del suono ambientale attraverso impianti uditivi nel tronco encefalico o nel mesencefalo. Tuttavia, la discriminazione di segnali complessi come il parlato è generalmente piuttosto scarsa3,4,5,6, con alcune eccezioni degne di nota7,8.

È interessante notare che le protesi che forniscono stimolazione elettrica modellata ai processi gangliari retinici o a spirale generalmente forniscono risultati superiori rispetto alla stimolazione delle aree cerebrali di basso livello (per la revisione vedere Rif. 9,10). Il brusco calo delle prestazioni associato ai dispositivi protesici che stimolano il cervello anziché i nervi periferici può derivare da un posizionamento chirurgico e da un'elaborazione del segnale elettrico più impegnativi; tuttavia, la causa principale risiede probabilmente nell’enorme aumento della complessità della codifica e dell’elaborazione all’interno delle stesse reti cerebrali. L'organizzazione dei circuiti cerebrali varia ampiamente da regione a regione, ma la maggior parte condivide una logica comune che include neuroni riceventi afferenti, interneuroni, neuroni di feedback, neuroni di proiezione e una serie di cellule gliali che modulano la neurotrasmissione chimica ed elettrica. Mentre la microstimolazione elettrica attiva indiscriminatamente più elementi di questi circuiti, l'uso di canali ionici attivati ​​dalla luce codificati geneticamente (cioè optogenetica) potrebbe fornire i mezzi per individuare la stimolazione su nodi specifici all'interno di questi circuiti (per la revisione vedere Rif. 11,12).

Una serie di ostacoli etici, ingegneristici e biologici si frappongono tra l’attuale implementazione delle tecnologie optogenetiche nella ricerca scientifica di base e la somministrazione mirata di channelrodopsine a specifici tipi di cellule nei pazienti umani. Un problema fondamentale risiede nel fatto che le fotocorrenti attivate dalla luce sono lente a causa della cinetica dei canali intrinsecamente lenta nelle canalrodopsine, che riduce la loro capacità di fornire stimolazione neurale ad alta frequenza e di lunga durata (ad esempio, sopra 40 Hz,13,14). Questa limitazione è particolarmente problematica per qualsiasi tentativo di ricostituire le rappresentazioni del suono nelle prime fasi del percorso uditivo, dove le modulazioni temporali nei segnali acustici sono normalmente codificate con precisione inferiore al millisecondo a frequenze fino a diverse centinaia di hertz15,16,17. Poiché la tempistica precisa e sostenuta dei picchi è essenziale per la codifica delle caratteristiche uditive, la ricostruzione fedele delle rappresentazioni del suono mediante stimolazione optogenetica richiede anche la capacità di indurre modelli di attività dei picchi precisi, veloci e non adattativi.