Una spina

L’uso di medicinali per terapie avanzate (ATMP) approvati rimane limitato nonostante il loro potenziale nel rispondere a bisogni medici insoddisfatti. Un esempio utilizza cellule T del recettore dell'antigene chimerico (CAR) per il trattamento del linfoma refrattario (1 ). In genere, tali medicinali iniziano con cellule raccolte da un paziente e programmate geneticamente per riconoscere ed eliminare le cellule tumorali dopo la reinfusione. Diverse terapie cellulari basate su questa e altre tecnologie sono approvate per l’uso negli Stati Uniti, in Europa e in Cina (2 ). Date le loro indicazioni, in quei mercati potrebbero essere curati fino a 60.000 pazienti all’anno. Tuttavia, nel 2018 e nel 2019 solo circa 1.750 pazienti hanno ricevuto trattamenti CAR-T e i destinatari idonei hanno dovuto affrontare lunghe liste di attesa con i produttori (3 ). L'uso autologo delle cellule del sangue di un paziente ha conseguenze significative sulla produzione e sul controllo di qualità (QC) di tali terapie. In sostanza, un prodotto per un paziente rappresenta un lotto e, di conseguenza, i metodi stabiliti per produrre farmaci convenzionali non possono essere trasferiti 1:1 agli ATMP autologhi (Tabella 1).

Tabella 1:Differenze chiave tra la produzione farmaceutica classica basata su lotti e la produzione di medicinali autologhi per terapie avanzate (ATMP).

Affrontare il collo di bottiglia L’espansione della produzione di ATMP per raggiungere un numero maggiore di pazienti pone numerose sfide (Tabella 2). Gli ostacoli devono essere superati in ogni fase del processo di produzione, dalla gestione del materiale di partenza unico di ogni lotto alla gestione dei controlli di qualità ad alto rendimento e alla complessa logistica di consegna per più lotti. Gli ATMP autologhi sono strutturalmente complessi. Qualsiasi fase della loro produzione può compromettere la qualità del prodotto e le modifiche al processo possono influire negativamente sull'efficacia e sulla sicurezza.

Tavolo 2: Sfide e soluzioni per una produzione conforme alle buone pratiche di fabbricazione (GMP) di terapie avanzate; QA = garanzia di qualità.

Idealmente, tutti i processi di produzione e test, dallo sviluppo iniziale alla produzione commerciale, sono scientificamente compresi e chiaramente definiti. La conformità alle buone pratiche (GxP) viene mantenuta per tutto il ciclo di vita di un prodotto con modifiche di processo controllate e facilmente convalidate, modifiche su scala di produzione e trasferimenti di tecnologia ad altri siti di produzione. Inoltre, definire attentamente i parametri critici del processo (CPP) per la produzione e il rilascio in una fase iniziale – e mantenerli costanti durante l’intero ciclo di vita di un prodotto – facilita notevolmente la successiva convalida e qualificazione. Lo sviluppo di un ATMP dovrebbe utilizzare la metodologia della produzione commerciale.

Le condizioni esterne di produzione e di test dovrebbero essere determinate simultaneamente. Definendo in anticipo i materiali di partenza e le materie prime, è possibile stabilire attributi critici dei materiali e attributi critici di qualità (CQA) per soddisfare i requisiti della metodologia Quality by Design (QbD) (4 ). Pertanto, i trasferimenti di processo dallo sviluppo alla produzione di routine e i trasferimenti di tecnologia ad ulteriori siti di produzione possono essere facili e controllati. Questo approccio riduce i tempi di sviluppo dalla ricerca e sviluppo alla clinica, riducendo così in modo significativo i costi complessivi.

Qui presentiamo una soluzione tecnica progettata per mantenere costanti i parametri, dallo sviluppo alla produzione clinica di routine, e consentire l’espansione della produzione autologa di ATMP attraverso la parallelizzazione.

Produzione modulare plug-and-produceIl dispositivo mobile CliniMACS Prodigy certificato ISO 13485 viene utilizzato per produrre ATMP (5–8 ). Automatizza tutte le fasi della produzione di cellule specifiche per il paziente, comprese sequenze programmabili dall'utente per la selezione delle cellule magnetiche, la trasduzione del vettore lentivirale delle cellule, l'espansione cellulare controllata dalla CO2, la centrifugazione a temperatura controllata e il trasporto di cellule e liquidi attraverso tubi sterili e completamente chiusi imposta. Il sistema è progettato per introdurre reagenti e terreni in modo sicuro, consentire molteplici applicazioni utilizzando diversi set di tubi, garantire un'elevata affidabilità del processo e far risparmiare tempo e denaro agli utenti.