Un modulo di interazione ancestrale promuove l'oligomerizzazione nelle divergenti ATP sintasi mitocondriali

Nature Communications volume 13, numero articolo: 5989 (2022) Citare questo articolo

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L'ATP sintasi mitocondriale forma dimeri stabili organizzati in gruppi oligomerici che generano la curvatura della membrana interna essenziale per un'efficiente conversione dell'energia. Qui riportiamo le strutture crio-EM del dimero di ATP sintasi intatto del Trypanosoma brucei in dieci diversi stati rotazionali. Il modello è costituito da 25 subunità, di cui nove specifiche del lignaggio, nonché 36 lipidi. Il meccanismo rotatorio è influenzato dal peduncolo periferico divergente, che conferisce una maggiore flessibilità conformazionale. Il trasferimento dei protoni nel semicanale luminale avviene tramite una catena di cinque molecole d'acqua ordinate. L'interfaccia di dimerizzazione è formata dalla subunità g che è critica per le interazioni ma non per l'attività catalitica. Sebbene l'architettura complessiva del dimero vari tra gli eucarioti, scopriamo che la subunità g insieme alla subunità e formano un motivo di oligomerizzazione ancestrale, che è condiviso tra i lignaggi tripanosomici e quelli dei mammiferi. Pertanto, i nostri dati definiscono il modulo della subunità g/e come un componente strutturale che determina gli assemblaggi oligomerici dell'ATP sintasi.

L'ATP sintasi mitocondriale è costituita dai sottocomplessi solubili F1 e Fo legati alla membrana e si presenta in dimeri che si assemblano in oligomeri per indurre la formazione di pieghe della membrana interna, chiamate creste. Le creste sono i siti per la fosforilazione ossidativa e la conversione dell'energia nelle cellule eucariotiche. La dissociazione dei dimeri dell'ATP sintasi in monomeri provoca la perdita dell'architettura nativa delle creste e compromette la funzione mitocondriale1,2. Mentre la morfologia delle creste varia sostanzialmente tra organismi di diversi lignaggi, spaziando da lamellare piatta negli opisthokonts a tubolare a spirale nei ciliati e discoidale negli euglenozoi3, i dimeri mitocondriali dell'ATP sintasi rappresentano un evento universale per mantenere la forma della membrana4.

Dimeri di ATP sintasi di dimensioni e architettura variabili, classificati nei tipi da I a IV, sono stati recentemente risolti mediante studi crio-EM ad alta risoluzione. Nella struttura del dimero dell'ATP sintasi di tipo I dei mammiferi, i monomeri sono solo debolmente associati5,6 e nel lievito le inserzioni nelle subunità della membrana formano contatti più stretti7. La struttura del dimero dell'ATP sintasi di tipo II dell'alga Polytomella sp. ha dimostrato che l'interfaccia del dimero è formata da componenti specifici del phylum8. Il dimero dell'ATP sintasi di tipo III del ciliato Tetrahymena thermophila è caratterizzato da assi rotanti paralleli e una subunità substechiometrica, nonché più lipidi sono stati identificati all'interfaccia del dimero, mentre componenti proteici aggiuntivi che legano insieme i monomeri sono distribuiti tra la matrice , regioni transmembrana e lume9. La struttura dell'ATP sintasi di tipo IV con lipidi nativi di Euglena gracilis ha anche mostrato che specifiche interazioni proteina-lipide contribuiscono alla dimerizzazione e che gli steli centrali e periferici interagiscono direttamente tra loro10. Infine, un'esclusiva ATP sintasi apicomplexana dimerizza tramite 11 componenti specifici del parassita che contribuiscono a circa 7000 Å2 di superficie sepolta11 e, a differenza di tutte le altre ATP sintasi, che si assemblano in file, si associa negli stati oligomerici superiori delle piramidi pentagonali nelle regioni curve della membrana apicale . Insieme, i dati strutturali disponibili suggeriscono una diversità di oligomerizzazione e non è noto se esistano elementi comuni che mediano queste interazioni o se la dimerizzazione dell'ATP sintasi sia avvenuta indipendentemente e più volte nel corso dell'evoluzione4.

L'ATP sintasi del Trypanosoma brucei, un rappresentante dei cinetoplastidi e un organismo modello affermato dal punto di vista medico che causa la malattia del sonno, è altamente divergente, esemplificato dalla testa F1 a forma di piramide contenente una subunità specifica del phylum12,13. I dimeri sono sensibili alla mancanza di cardiolipina14 e formano brevi segmenti elicoidali levogiri che si estendono attraverso la cresta della membrana delle creste discoidali15. Unicamente tra gli eucarioti aerobici, lo stadio del ciclo di vita dei mammiferi di T. brucei utilizza la modalità inversa dell'ATP sintasi, utilizzando l'enzima come pompa protonica per mantenere il potenziale della membrana mitocondriale a scapito dell'ATP16,17. Al contrario, gli stadi del parassita negli insetti utilizzano la modalità diretta dell'enzima che produce ATP18,19.