Cervello

Nature Communications volume 13, numero articolo: 3417 (2022) Citare questo articolo

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Nonostante l’importanza fondamentale di comprendere lo schema elettrico del cervello, la nostra conoscenza di come la connettività neuronale viene ricablata in seguito a una lesione cerebrale traumatica rimane notevolmente incompleta. Qui utilizziamo l'imaging dell'intero cervello a risoluzione cellulare per generare mappe a livello cerebrale dell'input ai neuroni inibitori in un modello murino di lesione cerebrale traumatica. Abbiamo scoperto che gli interneuroni della somatostatina vengono convertiti in hub iperconnessi in più regioni del cervello, con ricche connessioni di rete locale ma ridotti input a lungo raggio, anche in aree non direttamente danneggiate. La perdita di input a lungo raggio non è correlata alla perdita di cellule in regioni cerebrali distanti. Gli interneuroni trapiantati nel sito della lesione ricevono input ortotopici locali e a lungo raggio, suggerendo che il meccanismo per stabilire connessioni a distanza rimane intatto anche dopo una grave lesione. I nostri risultati svelano una potenziale strategia per sostenere e ottimizzare l’inibizione dopo una lesione cerebrale traumatica che comporta la riorganizzazione spaziale degli input diretti ai neuroni inibitori in tutto il cervello.

La funzione cerebrale si basa su un gruppo estremamente diversificato di interneuroni inibitori che controllano l'input e l'output delle reti locali1,2,3. Nella corteccia cerebrale, una delle più grandi popolazioni di interneuroni esprime il neuropeptide somatostatina (SST)4,5,6. Queste cellule inibiscono i dendriti e quindi regolano l'integrazione dell'input glutamatergico ai neuroni principali locali. Ciò conferisce loro ruoli unici nel modellare la plasticità sinaptica, l'apprendimento e la memoria7,8,9,10,11,12,13,14. Tuttavia, gli interneuroni SST sono tra i più vulnerabili alla morte cellulare a seguito di una lesione cerebrale e la loro perdita è stata ben documentata in modelli sperimentali di epilessia, lesione cerebrale traumatica (TBI) e morbo di Alzheimer15,16,17,18,19 e negli esseri umani20,21. Nell'ippocampo, gli interneuroni SST sopravvissuti ricevono una maggiore spinta eccitatoria, formano nuove sinapsi inibitorie sui neuroni glutamatergici e crescono persino in territori che normalmente non occupano22,23,24,25. Questo modello di ricablaggio del circuito locale solleva la questione se il danno cerebrale riorganizzi la connettività degli interneuroni su scala molto più ampia.

Per affrontare questa possibilità in modo imparziale, abbiamo approfittato di un sistema di virus della rabbia monosinaptico retrogrado e di tecniche migliorate di pulizia del tessuto cerebrale intero per creare mappe a livello cerebrale dell’input diretto agli interneuroni SST in un modello murino di trauma cranico focale. Abbiamo riscontrato drammatiche differenze quantitative sia nell'input locale che a lungo raggio agli interneuroni SST dell'ippocampo nel sito della lesione. Tuttavia, non si è verificata alcuna perdita di neuroni all'interno delle stesse regioni di input distanti e la proporzione di sottotipi di neuroni che prendevano di mira i neuroni iniziali era stabile. Con nostra sorpresa, abbiamo scoperto un modello simile di riorganizzazione del circuito molto lontano dalla lesione nella corteccia prefrontale (PFC), che interagisce con l'ippocampo in modo bidirezionale26 ma non è stata direttamente danneggiata dall'insulto iniziale. I progenitori degli interneuroni innestati nell'ippocampo lesionato stabiliscono con successo connessioni appropriate a lungo raggio; tuttavia, gli interneuroni derivati ​​​​da innesto hanno mantenuto l'input locale potenziato osservato dopo il trauma cranico. Pertanto, i nostri esperimenti forniscono nuove intuizioni sul rimodellamento dei circuiti su larga scala in seguito a lesioni cerebrali e suggeriscono che il danno cerebrale, anche se limitato a livello focale, ha un impatto molto più ampio sulla funzione dei circuiti neurali nell’intero cervello di quanto precedentemente apprezzato.

Nonostante il loro importante ruolo nel modellare l'attività della rete locale e la memoria11,14, il preciso input a livello cerebrale agli interneuroni SST nel giro dentato non è stato definito sistematicamente. Per prima cosa abbiamo quantificato la densità dei neuroni SST+ durante il periodo cronico dopo il trauma cranico utilizzando topi reporter che etichettano quasi tutti gli interneuroni SST con GFP27. Una lesione da impatto corticale controllato unilaterale (CCI) è stata inflitta a topi giovani adulti a P60 (profondità di impatto di 1,0 mm, 3,5 m s-1 e durata di 500 ms) e gli animali sono stati trattati per l'immunocolorazione otto settimane dopo. Questo periodo corrisponde a un periodo in cui la neuropatologia a lungo termine e i fenotipi comportamentali sono ben consolidati. In tutti i topi con lesioni cerebrali, la lesione consisteva in una cavità che si estendeva attraverso lo spessore della neocorteccia e comprendeva una sostanziale distorsione e assottigliamento dei principali strati cellulari dell'ippocampo (Fig. 1a). Abbiamo osservato una riduzione del 65% circa delle cellule GFP+ nell'ilo (Fig. 1b; Dati supplementari 1), coerente con la perdita a breve termine degli interneuroni SST riportata in studi precedenti17,18.