Sottosistemi della dopamina che tracciano gli stati interni

Natura volume 608, pagine 374–380 (2022)Citare questo articolo

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Cibo e acqua sono gratificanti in parte perché soddisfano i nostri bisogni interni1,2. I neuroni dopaminergici nell'area tegmentale ventrale (VTA) vengono attivati ​​dalle ricompense gustative3,4,5, ma non è noto come gli animali imparino ad associare questi segnali orali con gli effetti fisiologici ritardati dell'ingestione. Qui mostriamo che i singoli neuroni dopaminergici nel VTA rispondono al rilevamento di nutrienti o acqua in fasi specifiche dell'ingestione. Un importante sottoinsieme di neuroni dopaminergici tiene traccia dei cambiamenti nell’idratazione sistemica che si verificano decine di minuti dopo che i topi assetati hanno bevuto acqua, mentre diversi neuroni dopaminergici rispondono ai nutrienti nel tratto gastrointestinale. Abbiamo dimostrato che le informazioni sul bilancio dei fluidi vengono trasmesse al VTA attraverso un percorso ipotalamico e quindi reindirizzate ai circuiti a valle che seguono le fasi di ingestione orale, gastrointestinale e post-assorbimento. Per studiare la funzione di questi segnali, abbiamo utilizzato un paradigma in cui gli effetti orali e post-assorbitivi di un fluido possono essere manipolati in modo indipendente e separati temporalmente. Abbiamo dimostrato che i topi imparano rapidamente a preferire un fluido rispetto a un altro basandosi esclusivamente sulla sua capacità reidratante e che questo apprendimento post-ingestivo viene impedito se i neuroni dopaminergici nel VTA vengono selettivamente silenziati dopo il consumo. Questi risultati rivelano che il sistema dopaminergico del mesencefalo contiene sottosistemi che tracciano diverse modalità e fasi di ingestione, su scale temporali da secondi a decine di minuti, e che queste informazioni vengono utilizzate per guidare l’apprendimento sulle conseguenze dell’ingestione.

Gli animali devono decidere cosa mangiare e bere. Ciò rappresenta una sfida perché il valore nutrizionale di una fonte alimentare potrebbe non essere evidente dal suo aspetto esterno e le conseguenze della sua ingestione non sono immediatamente evidenti. Piuttosto, gli animali devono imparare attraverso l’esperienza ingestiva i valori di alimenti e fluidi specifici, se vale la pena fare uno sforzo per ottenerli e se dovrebbero essere consumati se incontrati6,7,8. Ad esempio, molti animali ottengono la maggior parte della loro acqua dal cibo9,10,11,12,13,14,15 ed è quindi probabile che imparino attraverso il feedback post-ingestione quali fonti di cibo si stanno reidratando.

Molti aspetti dell'apprendimento delle ricompense coinvolgono i neuroni dopaminergici (DA) nell'area tegmentale ventrale VTA16,17,18,19,20,21 (neuroni VTA-DA). In risposta al gusto del cibo3,4 o dell'acqua4,5, i neuroni VTA-DA rilasciano un'esplosione di dopamina che conferisce valore ai segnali associati. Tuttavia, il gusto del cibo e dell’acqua sono essi stessi segnali che predicono la successiva soddisfazione di un bisogno interno (come la reidratazione) e il loro valore può cambiare man mano che gli animali apprendono gli effetti post-ingestione di alimenti e liquidi specifici1,8,22. Ciò solleva la questione di come i nutrienti e i fluidi interni, che sono i rinforzi finali del comportamento, siano essi stessi rappresentati nel sistema della dopamina e utilizzati per guidare l’apprendimento.

Per studiare come i neuroni DA rispondono ai cambiamenti interni nell’equilibrio dei liquidi, abbiamo registrato la loro attività prima e dopo il consumo di acqua. I topi sono stati attrezzati per l'imaging microendoscopico della dinamica del calcio nei neuroni VTA-DA (definiti dall'espressione di DAT-cre; Fig. 1a), privati ​​dell'acqua durante la notte e quindi con accesso illimitato all'acqua per 5 minuti. I topi bevevano voracemente (Extended Data Fig. 1j) e, come previsto, molti neuroni DA venivano attivati ​​transitoriamente in modo bloccato nel tempo per leccarsi4,5 (22%; Extended Data Fig. 1b e Extended Data Tables 1 e 2). Tuttavia, abbiamo anche rilevato una seconda ondata inaspettata di attivazione dei neuroni DA emersa dopo un ritardo di 10,1 ± 0,6 minuti dall'inizio del consumo di alcol (Fig. 1b-e e Dati estesi Fig. 1c-i). Questa attivazione ritardata ha reclutato molti neuroni DA (39%), comportando aumenti sia della fluorescenza di base che dei burst fasici, e non era correlata al leccamento (la bottiglia d'acqua era sparita). Invece, rispecchiava l’andamento temporale riportato per l’assorbimento di acqua nel sangue23,24,25,26, suggerendo che la stessa reidratazione sistemica innesca l’attivazione ritardata di molti neuroni DA.